他刚刚入阁，即欲展抱负示才。
这时，朱厚熜久居西苑，大臣率以召入直庐为荣，阁事有所不周。
朱厚熜因谕曰：“阁中政本可轮一人往”。
首辅徐阶及“青词宰相”袁炜以不能离开朱厚熜须臾为由，不去阁中办公。
高拱对徐阶说：“公元老，常直可矣。不才与李春芳、郭朴两公，愿日轮一人，诣阁中习故事。”
同年十二月十四日，嘉靖帝驾崩，朱载坖继位为帝，封高拱为少保兼太子太保，并以文渊阁大学士入值内阁。
不久，高拱与徐阶反目成仇，竟至相互攻讦，后为胡应嘉、欧阳一敬所逼退。
隆庆二年，公元1568年七月，徐阶退休归乡。
隆庆三年，张居正与太监李芳等合谋，奏请复起高拱。
是年十二月，冷落了一年多的高拱接旨后，不顾腊月严寒，日夜兼程，直奔京城，以大学士兼掌吏部重新登台。言路原多与高拱有隙，故人多不自安。胡应嘉闻高拱复出，惊吓破胆而亡，欧阳一敬也在解官归田途中郁郁而死，一时人心惶惶。
高拱通过门生腹心散布言论，安抚言路诸官说，“徐阶昔日对我有恩情，后来因为小事不睦，不足以怨恨”，“我自当彻底改变过去不好的思想和念头，与诸君共同治理朝政”。由于他的言之凿凿，颇为大度，于是人心稍安。
这时，接徐阶任首辅者为李春芳。
李春芳为人宽厚，居政持论平，不事操切，虽无失措之举，却总显得气魄、才力不足。
高拱仗着自己是朱载坖心腹之臣，慨然以天下为己任，发挥了李春芳起不到的作用。
高拱掌管了治国的权力后，开始施展抱负。
隆庆四年，公元1570年八月，北边有警，高拱以尚书陈希学、曹邦辅，侍郎王遴各率师背城列阵以待；以京尹栗永禄、南都御史护守山陵；又起御史刘焘在天津守通粮，而以总督王崇古、谭纶专征剿无内顾；以侍郎戴才理军饷。
由于他的布置周密，防范严谨，蒙古兵未敢入犯。
十月，俺答汗孙子把汉那吉因与祖父发生冲突，率所属阿力哥等十人前来求降。
巡抚方逢时，总督王崇古主张受降。
他们奏上，朝议纷然，多以为敌情叵测，不能贸然收留把汉那吉。
高拱与张居正却一致支持王、方意见，请奏朱载坖加封把汉那吉为指挥使，并“厚其服食供用”，以诚相待，结得其心，朱载坖准旨。
高拱接着又命边臣让把汉那吉穿锦衣、坐华车、骑好马，前呼后拥在街市行走。
俺答得晓明廷厚待其孙，深受感动，遂决意与明朝和好，请封贡之事。
此议一起，朝廷上下有如鼎沸，反对派援引宋朝讲和之例，力言不可。
高拱先利用考察科道之机，将极力反对与俺答汗结好的叶梦熊“降二级，调外任”，以息异议。他又发内阁旧藏明成祖封瓦剌、鞑靼诸王故事，拣发兵部，力主封俺答汗为王，这种将蒙古与中原看成一个整体的观念，比仅图边安的想法又高一筹。
高拱批评反对派：“你们这些人喋喋不休，难道是国家筹划轻重厉害吗？徒念重大，恐有不效，留为后言耳！”遂无敢复言者。
同年，贵州抚臣告土官安国亨叛，请进剿。
高拱不轻信是言，经深入察查，知“国亨非叛，而巡抚者轻听谗言以幸功也”，便专派员前去安抚释嫌，避免了一场兵戎相加。