张居正起初还能自己处理朝政，后来很疲惫，不能全部审阅，却也不让张四维等人掺和。
等到他病情加重，这才请求辞官回乡。
朱翊钧颁布最高级别的诏书安慰、挽留他，称他为“太师张太岳先生”。
这些，自然因为张居正的势力实在太大，不能不做出挽留的态度。
张居正考虑到自己不能康复，推荐以前礼部尚书潘晟和尚书梁梦龙，侍郎余有丁、许国、陈经邦。不久，又推荐尚书徐学谟、曾省吾、张学颜，侍郎王篆等人可以担当大任。
他这些做法，自然是为了继续巩固权力。
张居正病得越来越重，终于昏聩，不能自主。
张居正死后，朱翊钧因他而中止朝见，下诏以九坛进行祭祀，把他看成国公兼师傅。
不过，这些只是表面现象。
朱翊钧在张居正死后，发现自己宠幸的宦官张诚遭冯保厌恶被贬出京都，当下派张诚秘密地调查冯保和张居正。
不久，张诚重返皇宫，详尽地告发他们俩人相互勾结骄横恣肆的情况，并称他们的宝藏超过天府。
朱翊钧大怒，他的左右侍从也都揭发冯保的过失与罪孽，张四维的门徒御史李植极力诉讼徐爵与冯保通奸行诈的多条罪状。
朱翊钧在皇宫拘捕了冯保，并把徐爵逮捕投入诏狱。
他贬斥冯保到南京的御居中供事，登记他家的全部金银珠宝，数额达万计。
朱翊钧怀疑张居正也蓄藏很多，心中更加不高兴。
皇帝既然这个态度了，那么，言官们就敢弹劾张居正留下的人了！他们弹劾王篆、曾省吾等人，也弹劾张居正！
王篆、曾省吾都被治罪。
朱翊钧下诏剥夺了张居正的上柱国、太师封号，又剥夺了谥号。
另外，所有由张居正推荐的人，都被贬职削官。
朱翊钧召回了吴中行、赵用贤等人，担当不同的官职。
御史羊可立又继续追究居正的罪行指责张居正捏造辽庶人宪火节的狱案。
庶人的妃子趁机奏疏辩白冤屈，而且称：“庶人以万计的钱财，都被张居正吞食。”
朱翊钧命令司礼张诚和侍郎丘木舜偕同锦衣指挥、给事中到张居正家登记。
张诚等人将到，荆州守令事先登记人口，锁闭张居正的家门，子女们大都逃进空屋中躲避。
等到门开，饿死的人有十多人。
张诚等将张居正几个儿子兄弟的家藏全部搜出，获得万两黄金，十多万两白银。
张居正的长子礼部主事张敬修忍受不了刑罚，自己屈招寄存二十万两白银在曾省吾、王篆和傅作舟等人那里，不久，自缢身亡。
这个事情传出，申时行等人同六卿大臣联合奏疏，请求皇帝稍稍宽缓张居正家人；刑部尚书潘季驯的奏疏最激动直切。
皇帝下诏保留一所空宅、十顷田，赡养张居正的母亲。但是，御史丁此吕又追究科举考场的事情，称高启愚用舜、禹命题，是为皇帝让位张居正制造理论根据。
尚书杨-巍等人与张居正辩驳。
丁此吕被调出京都，但高启愚也被削免官籍。
朱翊钧下诏全部削免居正的官衔品级，剥夺从前赏赐的玺书、四代封赠的荣誉称号，把居正的罪状向天下公告，称应当剖棺戮尸姑且宽免。
张居正的弟弟都指挥张居易，儿子编修张嗣修，都被发配戍守瘴气缭绕的边关。
朱翊钧之所以对张居正这样下狠手，一是因为张居正生前对朱翊钧管束得太严，二是张居正自己本身也有问题，三是，据说是跟太后有一腿。
实际上，很可能就是朱翊钧不允许后世有张居正这样权力过大的臣子存在，所以，决定对张居正清算。