明军长驱直入云南，梁王逃亡途中死去，右丞观音保以城投降，属郡全被攻下。
独大理凭借点苍山、洱海，扼住龙首、龙尾两关。两关为以前南诏所筑，由土酋段世驻守。
沐英自己率军直抵下关，派遣王弼由洱水东趋上关，胡海由石门抄小路渡河，攀上点苍山，树立旗帜。
沐英率军横渡河流、闯关而进，山上军队也奔驰而下，夹击敌军，擒获段世，于是攻克大理。然后，分兵收取还未归附的诸蛮，设官立卫驻守。
这才率军返回，与傅友德在滇池会合，分道平定乌撒、东川、建昌、芒部诸蛮，设立乌撒、毕节二卫。土酋杨苴等又煽动诸蛮二十余万人包围云南城。沐英奔赴援救，蛮军溃窜山谷之中，沐英分兵将其捕灭，斩首六万。
第二年，朱元璋下诏命傅友德及蓝玉班师回朝，而留下沐英镇守滇中。
洪武十七年，曲靖亦佐酋长作乱，沐英将其征讨降服。并趁机平定普定、广南诸蛮，打通田州粮道。
洪武二十年，平定浪穹蛮族，并奉诏自永宁至大理，每六十里设一堡垒，留下军队屯田。第二年，百夷思伦发反叛，诱使群蛮入侵摩沙勒寨，沐英派遣都督宁正率军将其击败。
洪武二十二年，思伦发再次侵犯定边，军队号称三十万。
沐英挑选骑兵三万奔往援救，设置三行火炮劲弩。蛮军驱赶百象，身披甲衣，肩扛栏盾，左右挟着大竹筒，筒中装设标枪，锐气十足。
沐英将军队分成三路，都督冯诚率领前军，宁正率领左军，都指挥同知汤昭率领右军。即将开战，沐英下令道：“今日之战，有进无退。”于是乘风大呼，炮弩齐发，象都掉头而跑。
昔剌亦是蛮寇枭将，他殊死而战，左军稍有退却。
沐英登高望见此情形，抽出佩刀，命令左右将左帅首级砍来。左帅见一人握刀奔下，心中恐惧，奋力大呼而突入阵中。大军乘机冲杀，斩首四万余人，生获三十七头象，其余的象全被射死。蛮贼将帅各遭百余箭，伏在象背死去。思伦发逃走，诸蛮深受震慑，麓川从此不再被阻塞。
不久，沐英会合颍国公傅友德讨平东川蛮，又平息越州酋长阿资及广西阿赤部。
这年冬天，沐英入朝觐见，朱元璋在奉天殿赐宴招待，赏赐黄金二百两、白金五千两、钞五百锭、彩帛百匹，然后派其返回。辞行之时，朱元璋亲切地抚摸着沐英说道：“使我对南方能高枕无忧的人，是你沐英啊。”
沐英返回滇中后，在景东再败百夷。思伦发乞降，进贡土产。阿资又反叛，沐英率军将其击败。南中全部平定。又派遣使者以兵威谕降诸番，番部有通过翻译辗转前来进贡者。
洪武二十五年六月，沐英获悉皇太子去世，哭得十分伤心。
之前，高皇后去世，沐英就哭得吐血。如今太子去世，使得他的身体更是衰弱了。
沐英身体衰弱的情况下，很快身染疾病，死于滇中，终年四十八岁。
军民闻听之后，在里巷间相聚号哭，远处夷族也都为之流涕。
之后，沐英归葬京城，追封为黔宁王，谥号昭靖，配享太庙。
史书记载沐英“深稳刚毅，寡言少笑，喜欢礼贤下士，安抚部卒，恩惠有加，从不妄杀无辜。”又说：“沐英在滇之时，百事并举，选拔地方官，督促农桑，每年以屯田增减进行赏罚，因而垦田达到百万余亩。滇池狭小，沐英下令将其疏通拓广，使它不再造成水灾。又以盐井之利招来商队，辨别土产以确定贡税，视百姓人数多寡以均摊劳役。凡事井井有条，治理有方，百姓得以安居乐业。”
另外，记载沐英非常喜欢读书，说他“在家经常读书，手不释卷，闲暇之时则邀请诸儒生讲解经史。”
朱元璋起兵，将许多他姓小孩收为养子，攻下郡邑之时，就多达二十余人，不过，战功赫赫而名留后世的，不过李文忠和沐英而已。