忽必烈请准蒙哥在河南设经略司，蒙哥任命史天泽、杨惟中、赵璧为经略使。
六月，忽必烈前往草原觐见蒙哥，奉命率军征云南。
公元1253年，蒙哥分赏诸王，忽必烈得到京兆封地。
忽必烈建立京兆宣抚司。
他率领大军在六盘山度夏。
秋天，大军经过临洮进入藏族地区，到达忒刺的地方。
八月，忽必烈率军从陕西出发，进攻位于今云南等地的大理国；
公元1254年1月2日，忽必烈攻克大理城，国王段兴智投降，忽必烈灭大理国。
云南地区并入大蒙古国版图。
公元1256年，忽必烈又增受怀孟州封地。
公元1256年夏天，以南宋扣押蒙古使者为理由，蒙哥正式宣布了攻击南宋的意向。
忽必烈势力的发展，引起蒙哥的疑忌。
公元1257年，蒙哥命阿蓝答儿等在关中设钩考局，查核京兆、河南财赋。阿蓝答儿等从河南经略司、京兆宣抚司的官员中，罗织一百余条罪状，旨在除灭忽必烈所信用的官员，削弱他的势力。
十二月，忽必烈决定亲自去朝见蒙哥。
蒙哥见忽必烈来朝，不由相对泣下，对他忠心认可，要他不必再作表白。
公元1258年农历七月，蒙哥率大军攻入四川北部，一路所向披靡，攻克四川北部大部分地区。
公元1259年初，他在合州城下攻势受阻。
公元1258年11月29日，根据蒙哥的旨意，忽必烈在开平东北行祭旗礼，正式出兵启行南下攻宋，于次年8月2日，他率军抵达河南汝南，继续向南宋进发，并派命杨惟中、郝经宣抚江淮。
公元1259年9月3日，忽必烈统领中路军渡过淮河，攻入南宋境内，随后一路向南，在湖北开辟新的战场，进攻长江中游的鄂州。
就在他全力攻打南宋的时候，一个消息传来，那就是蒙哥在四川合州钓鱼山去逝！
忽必烈异母弟末哥，派使者向忽必烈宣布了蒙哥大汗驾崩的消息，并请忽必烈北归继承帝位。
忽必烈则认为“吾奉命南来，岂可无功遽还？”当下没有回去继位，而是继续进攻南宋，并多次获胜。如果他这样攻打下去，南宋在贾似道那会就亡国了！
之后，忽必烈的正妻察必派使者密报，说和林众臣谋立忽必烈之弟阿里不哥，而且阿里不哥已经派阿蓝答儿在开平附近调兵，脱里赤在燕京附近征集民兵！
使者催促忽必烈早日北还，因为再不回去，汗位就是他人的了！
十一月十七日，儒臣郝经上《班师议》，陈述必须立即退兵的理由，从而坚定了忽必烈退兵北返的决心。
忽必烈声称要进攻南宋首都临安，留大将继续对鄂州的围攻，增加对南宋的军事压力，南宋丞相贾似道派使者请和，约定南宋割地，并且送岁币，忽必烈当下先接受了议和，撤兵北返了。