李世民一见房玄龄，如同老相识，非常投缘，当下安排他任渭北道行军记室参军。
房玄龄遇到了李世民这位知己，当下尽心尽力，出谋献策。
每当李世民平定叛军，人们争先恐后寻求珍宝文物，只有房玄龄急着接纳人才，安排到幕府供职。而遇到胸怀韬略的文臣、英勇善战的武将，他都私下跟他们再三结交。
真是个懂搞关系的人才！别人把珍宝当宝，只有他把搞好关系当宝！
隋亡唐建立后，李建成见太宗李世民功德最高，产生了猜忌。
李世民有一次到太子李建成那里，吃了东西，发现中毒后，回到自己府中。全府震惊，又无法处理这个问题。
房玄龄因此对长孙无忌说：“如今仇怨已经结成，祸患一触即发，社会上论辩争吵纷扰不安，有人心怀叛变意图。事变一旦发生，大乱必然兴起，这不只殃及秦王府，只怕恰恰会颠覆-国家政权。面临这种局势，怎能不深谋远虑呀！我有一个主意，不如仿效鲁周公姬旦诛杀、流放叛乱的管叔、蔡叔来辅佐成王姬诵的做法，对外使得天下太平，对内使得朝廷安定，以礼仪孝敬侍奉太上皇帝。古人说过‘为了国家大事不能顾及个人小节’，说的就是这个吧。丧失国家政权和牺牲个人生命名声，哪种损失重大？”
长孙无忌说：“我早有这个想法，没敢说出来，你的话，完全符合我的心意。”当下把这事告诉了李世民。
李世民召来房玄龄说：“我们正面临危险，迹象已经露出来了，怎么办？”
房玄龄回答说：“国家政权受到威胁，现在和古代有何不同。假如不是圣明的国君，就不能使国家安定。您的功德高于天大于地，应当君临天下，这是上天的帮助，不是靠人强求的。”他便跟秦王府属吏杜如晦同心合力辅佐李世民。
房玄龄在秦王府主持文书方面的工作，每当起草军事文书、章奏表驳，马一停下就写成了，文词简练事理周详，完全不打草稿。
李渊曾对侍臣说：“这人处理事情很懂分寸，完全能够委以重任。每当为世民陈述事理，一定符合我的心意，相距一千多里，如同当面讲话一样。”
太子李建成认为房玄龄、杜如晦是李世民亲近看重的人，当下很憎恶他们，在李渊面前诬陷他们，因此他们都被李渊赶出了秦王府。
李世民将发动玄武门事变，命令长孙无忌召呼房玄龄和杜如晦，叫他们道士打扮，秘密来到阁中商议对策。
之后，李世民夺权成功，被立为皇太子，房玄龄也被提拔为太子右庶子，赏赐给他五千匹绢。
李世民登上帝位后，立房玄龄任中书令。
李世民论功劳大小进行奖赏，房玄龄以及长孙无忌、杜如晦、尉迟敬德、侯君集五个人为第一等，同时晋升房玄龄邢国公的封号，赐予他收纳一千三百户租税的实封。
皇叔淮安王李神通反对房玄龄等人为第一等功劳，李世民坚持认为房玄龄等人运筹帷幄，为定社稷立国家立下了大功，可如汉朝的萧何，虽无战功，但是指挥谋划帮助汉家成就帝业，因此功劳居于首位。
李神通这些人才无话可说。
实际上，许多胜仗都是李世民打的，其他将领虽有功劳，都大不过李世民。而李世民之所以能战胜，往往就是听从了房玄龄等人的建议。所以，以房玄龄等人为头等功，确实不过分。