晋王李治登上帝位，提升长孙无忌为太尉，兼任扬州都督，主持尚书、门下二省政务一一照旧。
长孙无忌坚决辞去尚书省的工作，李治答应了，仍然委任太尉同中书门下三品的官职。
李治一开始还是很重视长孙无忌，他亲自到长孙无忌家里看望，见到他的三个儿子，一并提升为朝散大夫。又命令绘制长孙无忌的肖像，亲自写了赞词赐给他。
可惜，这种关系没有维持多久，因为，一个改变李治和长孙无忌的人出现了。
这个人就是武则天。
李治准备立武氏为皇后，长孙无忌每次都说不行，李治就秘密派遣使者赏赐给他金银宝器各一车、绫罗绵帛共十车，取悦于他。
武昭仪的母亲杨氏还亲自到长孙无忌家里，多次请求。
那时的礼部尚书许敬宗又一再劝说请求，长孙无忌曾严辞厉色地拒绝了他。
李治后来又召见长孙无忌、左仆射于志宁、右仆射褚遂良，说道：“武昭仪具有美德，我想立她为皇后，诸位认为怎么样？”
长孙无忌说：“太宗逝世后的朝政大事，先帝已托付给了遂良，请陛下问他行不行。”
李治终于不听长孙无忌等人的劝谏而将武昭仪立为了皇后。
皇后因为长孙无忌接受了重赏却不帮助自己，心里非常怨恨他。
长孙无忌这样坚持不同意武则天当皇后，当然是对的，以为武则天无论从出身，还是从品格上，都不是皇后的人选。
他可以退让，他也可以奉承李治和武则天，但是，他选择了责任和担当。所以，长孙无忌最后的结局虽然很悲惨，但是，他做到了他该做的事，完全对得起唐太宗的临终托付。
一个人，不是最后的结局悲惨，他就是一个失败的人，而是他明知道这样做结局是悲惨，仍然坚持这样去做，那他就不是悲惨的人。孔子说，求仁得仁，夫复何憾！
君子知其不可为而为之，长孙无忌，是为君子！
长孙无忌，从他坚持原则，选择担当的这一刻起，他终于超越了他的舅父高士廉，成为了凌烟阁上的第一名臣。