之后，吴明彻跟随周文育征讨杜龛、张彪等反对陈霸先的势力，因有功被封为使持节、散骑常侍、安东将军、南兖州刺史，封安吴县侯。
再之后，吴明彻又随陈霸先，大破北齐军，功劳更显著了。
永定元年，公元557年，陈霸先代梁称帝，国号陈，是为陈武帝。拜吴明彻为安南将军，与侯安都、周文育率兵征讨王琳。
十月，陈-军大败，周文育、侯安都等均被俘，而吴明彻自率军回建康。
这一次征讨王琳，吴明彻虽然无功，但相对比惨败的周文育等人，他还不算太失败。
公元559年，周文育逃了回来，陈霸先仍任命他为主帅，再次征讨王琳。
吴明彻随周文育征讨余公扬，他奉命率水军给周迪运粮。
王琳遣将领曹庆率二千人救余孝劢，曹庆率部攻周迪及吴明彻，陈-军战败。
不久，陈-军主帅周文育被豫章内史熊昙朗刺杀。
六月，陈武帝陈霸先去世，陈文帝陈蒨即位，加吴明彻为右卫将军。
十月，王琳得知陈霸先死，率军东进，拥永嘉王萧庄出屯濡须口，北齐慕容俨率军临逼长江为之声援。
十一月，王琳进犯大雷，陈以侯填、侯安都、徐度合兵抵御。
吴明彻夜袭湓城，被王琳部将任忠击败，吴明彻仅以身免，王琳乘势率军东下。
这时的吴明彻，虽然成为了陈朝对抗王琳的主帅，但是，他失败了！被王琳打得几乎全军覆没！
但，失败乃成功之母！
许多人成为名将，不是由于他一直胜利，而是由于他失败了，能够总结失败的经验，再次站起来，从而击败对手，终成名将！
吴明彻就是这样的人！
吴明彻兵败之后，逃了回去。
陈文帝陈蒨并没有怪罪他，仍任命他原职。
不久，北周司马贺若敦率军万人进攻武陵。
吴明彻率军到巴陵，并在双林击破周军。
北周只有退兵回去。
然而，吴明彻要的，并不是击败北周，他要击败王琳，他要一雪前耻！他要让王琳知道，他吴明彻可以失败，但是，不会失去勇气，他要与王琳再次决一胜负！
一个屡败屡战的人，永远是一个不容轻视的人！
因为，你不知道哪一天，他就战胜了！
为将如此，为人也是如此！
一个一直在奋斗，一直在坚持的人，你永远不能轻视他！因为，他保不准，哪一天就成功了！